第四章：缩合反应(1节)-1.pptx

定义： 两个及两个以上有机化合物通过反应形成一个新的较大分子或同一分子内部发生分子内的反应形成新分子的反应称为缩合反应。;第一节：?-羟烷基、卤烷基、氨烷基反应;1）.醛、酮的自身缩合;碱催化缩合反应机理;酸催化缩合反应机理;不对称酮反应发生在羰基?位取代较少的碳原子上;例1．催眠镇静药甲丙氨酯(Meprobamate)中间体2—甲基—2—戊烯醛(1)就是由 两分子丙醛在稀碱中缩合而成。将丙醛滴入稀的氢氧化钠水溶液中，并控制温度在40℃ 左右。否则，易发生副反应。;2 ). Claisen-Schimidt 反应 ; 苯甲醛与不对称脂肪酮缩合时，碱催化得甲基位上缩合产物（1位缩合），酸催化得亚甲基位上缩合产物（3位缩合）。;例2. 化合物(2)为抗血吸虫药呋喃丙胺(Furapromide)中间体;3 ). Tollens 反应 ;Tollens缩合(羟甲基化反应) 含有?-氢的醛或酮在Ca(OH)2、K2CO3、NaHCO3等碱的存在下，用甲醛处理，在醛、酮的?-碳原子上引入羟甲基的反应称为Tollens缩合反应。;例3. 抗生素氯霉素(chloramphenical)中间体(3);例5. 多伦斯缩合中，苦碱的浓度过大，会发生康尼查罗(cannizzaro)副反应。有时可以 利用这一点，使缩合与康尼查罗反应相继发生，缩短反应步骤。这是制备多羟基化合物的有效方法。如血管扩张药四硝酸戊四醇酯(Pentaerythritol Tatranitrate)中间体季戊四醇 (5)和安定药甲丙氨酯(安宁，Meprobamate)中间体(6)的制备。;4).分子内的醇醛缩合反应 ;2. 芳醛的?-羟烷基化（安息香缩合）;例6.苯甲醛能发生安息香缩合；产物(7)为抗癫痫药苯妥英(Phenytoin)中间体，也是抗胆碱药贝那替秦(Benactyzine)中间体;3. 有机金属化合物的?-羟烷基化;Reformatsky的应用 合成?-羟基羧酸酯 合成?-羟基羧酸 醛、酮增长碳链的方法之一;例8.依那朵林( enadoline) 是“K亚型阿片受体”选择性的激动剂药物之一,有着异常高的K受体亲和力和选择性,具有强烈的抗伤害感受作用,且抗机械和化学伤害性刺激的效果优于热刺激。其镇痛效果是吗啡的25倍,低成瘾性的强效镇痛药。而 苯并呋喃乙酸（9）是合成“依那朵林”药的关键的中间体 :;例9.强心甙( cardiac glycosides，10)是存在于洋地黄、铃兰等许多植物中的甾体糖甙化合物,因其具有强心作用,在临床上被用作强心药，其中第二步为Reformatsky试剂及其反应:;2). Grignard 反应;　例10.盐酸曲马多(t ramadol hydrochloride ,11) ,由德国Gruenenthal 公司研制开发,是一种非吗啡类中枢性镇痛药, 属于部分阿片受体激动剂：;　例11.酮基布洛芬(酮洛芬，12) ,英文名为ketoprofen ,是常用的非甾体抗炎镇痛药.;二、 ?-卤烷基化反应;芳环上有释电子基，有利于反应进行；吸电子基则不利于反应进行。; 氯甲基可以转化为 –CH2OH，-CH2OR，-CH2CN，-CHO， -CH2NH2， -CH3 等基团，可以延长碳链。;三、 ?-氨烷基化反应;Mannich氨甲基化反应 含有活泼氢原子的化合物和甲醛及胺进行缩合作用，结果活泼氢原子被?-氨甲基取代，得到?-氨基酮类化合物(常称为Mannich碱)的反应称为Mannich氨甲基化反应。;含活泼氢原子的化合物有：酮、醛、酸、酯、腈、硝基烷、炔、酚及杂环化合物 醛可以是：甲醛、三聚甲醛、多聚甲醛及活性大的脂肪醛和芳香醛 胺可以是：仲胺、伯胺及氨;酸催化反应;　例12.盐酸氟西汀(13）由美国L illy公司开发, 1988年在美国上市,是选择性5-羟色胺再摄取抑制剂类抗抑郁药。;例13.盐酸度洛西汀( duloxetine hydrochloride,商品名: Cymbalta) 为5-羟色胺( 5-HT)和去甲肾上腺素(NE)再摄取双重抑制剂,由美国礼来公司和德国勃林殷格翰公司共同研究开发的新型抗抑郁药, 2002年获FDA批准在美国上市。;例14.利尿酸（15）的另一种合成方法： Mannich反应和消除反应相继发生：; 例15.曼尼希碱或其盐酸盐在活性镍催化下可以进行氢解，从而制得比原反应物多一个碳原子的同系物。如维生索K3(Menadione)中间体(16) 的制备：;例16.由苯酚或吲哚得到的曼尼希碱是烯丙胺型衍生物，其烯丙位的氨基特别容易被其它亲核性基团置换，从而合成不同类型的化合物。如植物生长素β—吲哚乙酸（17）就是由M经氰基置换后，再水解制得的：;例17．抗震颤麻