药物合成反应第十章磺化反应.ppt

第十章 磺化反应;第一节 概述;因为芳环上引入磺酸基在药物合成中有着广泛的应用，本章重点讨论芳环上的磺化反应。;二、常用磺化剂;（一）硫酸和发烟硫酸;硫酸是最温和的磺化剂，适用于较活泼的芳香化合物的磺化。例如维生素E醋酸酯中间体2,4,5-三甲基苯磺酸（1）的制备，即用过量的硫酸与1,2,4-三甲苯进行磺化反应。 ; 使用发烟硫酸作磺化剂的特点是，反应速度快且稳定，温度较低，同时具有工艺简单、设备投资低、易操作等优点；但缺点是其对有机物作用剧烈，常伴有氧化、成砜的副产品，磺化时，仍有水产生，随着反应的进行，生成的水使硫酸浓度下降，当达到95％时，反应停止，产生大量的废酸。 发烟硫酸适用于反应活性较低的芳香化合物磺化和多磺酸物的制备。例如利尿药依他尼酸中间体2,3,4,-三氯苯磺酸钠（2）的制备就是采用发烟硫酸作磺化剂。;（二）三氧化硫; 抗生素磺苄西林钠、头孢磺啶钠等的中间体α-磺酸基苯乙酸（4）的合成：;用三氧化硫磺化常有以下几种方式：;2．液体三氧化硫法磺化 主要用于不活泼液态芳烃的磺化，生成的磺酸在反应温度下必须是液态的，而且粘度不大。如由硝基苯制备间-硝基苯磺酸可用此法。;3．三氧化硫溶剂法磺化 适用于被磺化物或磺化产物为固态的磺化过程，反应温和，容易控制。所用溶剂可分为无机溶剂和有机溶剂两大类。无机溶剂有硫酸和二氧化硫。硫酸与三氧化硫可混溶，而且还能破环有机磺酸的氢键缔合，降低磺化反应的粘度。有机溶剂常用的有二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、1,1,2,2-四氯乙烷、石油醚、硝基甲烷等。;（三）氯磺酸; 采用氯磺酸为磺化剂的优点是反应活性强，反应条件温和，得到产品较纯，副产物氯化氢可在负压下排出（可用水吸收制成盐酸），有利于反应进行完全；而缺点是价格较高，且分子量大，引入一个磺酸基的磺化剂用量较多，反应中产生的氯化氢具有强腐蚀性，因此，工业上应用相对较少。 氯磺酸主要适用于制取芳香族磺酰氯。 ; 合成磺胺类抗菌药的重要中间体对乙酰氨基苯磺酰氯（6）的制备;降血糖药甲苯磺丁脲中间体对甲基苯磺酰氯（8）的制备;第二节 ??化反应在药物合成中的应用;例如：用苯乙酸为原料经磺化制备α-磺酸基苯乙酸，是抗生素磺苄西林钠（Sulbenicillin Sodium）（10）、头孢磺啶钠（Cefsulodine Sodium）等半合成时所需的重要原料；;磺胺类药物合成中常用的原料对乙酰氨基苯磺酰氯（11）与磺胺（Sulfanilamide）(12)的制备；;抗结核病药对氨基水杨酸钠的合成原料间氨基酚（13）是由硝基苯经磺化、还原、碱熔融而制得。;二 在药物合成中起定位基的作用; 抗高血压药地巴唑中间体邻硝基苯胺（18）的合成，也是利用磺酸基的占领阻碍了对位副产物的生成。;三、对药物进行结构修饰;解热镇痛药安乃近（Metamizole Sodium）（22）是由因为毒性较大而淘汰的药物氨基比林（21）磺化而来，是目前位数不多可供注射用的解热镇痛药。;维生素K3（23）是以2-甲萘为原料，在醋酸中被铬酐氧化，生成甲萘醌，再与亚硫酸氢钠加成得到的含有磺酸盐结构而易溶于水的维生素K类维生素。; 第三节 磺化反应技术;在进行多磺化时，由于为强吸电子基，因而，欲再引入一个，则需在更为强烈的反应条件下进行。如萘的多磺化：;二 磺化剂的浓度和用量;;在实际工作中为保证收率，一般都采用过量的硫酸，同时采取下述方法脱水以降低水对酸的稀释作用。 1.物理脱水法 使用过量的溶剂或参与磺化的芳烃带走反应生成的水，即前面所述的共沸去水磺化法，如苯及甲苯均可采用本法磺化。 2.化学脱水法;三、磺酸基的水解及异构化;（二）磺酸基的异构化 磺酸基不仅能够发生水解反应，在一定条件下还可以从原来的位置转移到其他位置，通常是转移到热力学更稳定的位置，称为“磺酸基的异构化”。 ;;间二甲苯在180℃磺化时，主要得到3,5-二甲基苯磺酸。 ;四、添加剂 磺化过程中加入少量添加剂，是生产中常用的技术手段之一，对反应有着明显的影响。主要表现在以下几个方面。;（二） 抑制副反应产物的生成 磺化时主要的副反应是生成砜、多磺化产物和氧化产物。生成砜的有利条件是高温和高浓度的磺化剂，此时芳磺酸与硫酸作用生成芳砜阳离子，而后与芳烃反应生成砜。;（三）加快磺化反应速度 难于磺化的化合物，加入适量的催化剂，可以降低反应温度，加速反应，提高收率。 兴奋药溴吡斯的明的合成原料3-磺酸吡啶（24）即采用了硫酸汞作为催化剂，加快反应速度，降低了反应温度。 ;五、芳磺酸的分离方法 （一）直接盐析法 （二）中和盐析法 （三）稀释酸析法 （四）脱硫酸钙法 （五）萃取分离法