风湿免疫领域ICH E9（R1）的实践与思考.pdf

风湿免疫领域ICH E9 （R1）的实践与思考： 临床试验研究设计中常见的伴发事件处理 Page 2 临床试验常见的五类伴发事件 ICH E9/R1提出临床试验中常见的五类伴发事件，提出Estimand的概念和5种处理策略 发生伴发事件后存在失访，死亡和继续失访三种情况 伴发事件有可能影响疗效评估，需要制定伴发事件的处理策略 风湿免疫类疾病药物临床试验常遇到的伴发事件 目前风湿免疫药物临床试验常遇到的伴发事件 – 目前许多大分子生物药物开始用于风湿免疫疾病（如：膝关节炎，类风湿 关节炎，系统性红斑狼疮等），常见的临床试验为优效性设计，而常常出 现的伴发事件如下： • 由于疗效不佳需要补救用药 • 因为患者病情需要而需要转组治疗 • 因为不能耐受而停用研究药物 • 因为基础治疗为激素，因疾病症状呈现反复而升高激素使用量 – 这些伴发事件对于药物疗效评价均带来挑战。 举例说明补救用药的处理方法 例1：在类风湿关节炎的药物随机对照临床试验中，主要临床终点为24周的ACR20 （即： ACR评分相比基线至少改善20%，则为应答，反之认为不应答） 主要可能发生补救用药为止疼抗炎药（布洛芬等非甾体抗炎镇痛药，对乙酰氨基酚片等） 由于补救用药可能影响疗效评估，但如果远离疗效评估的时间点进行补救用药，就不会对疗 效评估产生偏倚，故这种偏倚是依时间变化的测量偏倚。且与补救用药的半衰期有关和有效 性持续时间有关，故一般不推荐长效止疼抗炎药物作为补救用药。 因此可以采取如下措施： 1）补救用药尽可能规定短效止痛药物 2）不限制受试者使用补救用药，但要求受试者与经治医生沟通后，在医生指导下补救用药 3）制定随访前补救用药的时间窗。例如：在随访前14天内服用布洛芬类抗炎止疼药或者在 随访前3天内服用对乙酰氨基酚，则定义受试者为不响应者（具体时间窗由临床研究者根据 实际情况制定，此处仅仅举例说明）。 例1的相关问题讨论 在研究方案中不能禁止或限制补救用药，而是制定规则进行补救用药，否则违反伦理 且受试者在难以忍受情况下，私下使用补救药物，导致疗效评估产生重大偏倚。 对于补救用药的受试者，不能以违反研究方案而从分析数据集剔除掉。 – 事实上发生补救用药的受试者一般为疗效不佳的受试者，如果把疗效不佳的受试者 剔除，这样进入统计分析的对象都是有疗效的，故会使疗效评估重大偏倚。 不能以试验组与对照组的补救用药比例是平衡的而忽略补救用药所产生的偏倚（因为 疗效评估的偏倚与补救用药的时间相关） 例1的科学问题和假定是在基本上不服用补救用药的类风湿关节炎患者人群中，排除补 救用药影响情况下，评估服用试验药受试者与对照药受试者的ACR20发生率的差异 如果不对补救用药进行处理，则例1中的科学问题是以按需服用补救用药作为临床基础 治疗措施的类风湿关节炎人群中，评估服用试验药以及对照药受试者的ACR20发生率 的差异 – 需要试验药有足够疗效且对照药+按需服用补救用药的疗效仍不足才能得到阳性结果 上述的二个科学问题是不同的，两个人群也是不同的 例1补救用药的处理中体现Estimand的四个属性 ICH E9/R1针对临床试验过程出现补救用药，转组等伴发事件提出Estimand的概 念，涉及到4个属性，5种处理策略。 科学问题：在基本上不服用补救用药的类风湿关节炎患者人群中，排除补救用药 的影响情况下，评估服用试验药受试者与对照药受试者的ACR20发生率的差异 Estimand （估计目标）由四个属性构成，例1中也充分体现了这四个属性： 1. 研究人群（Population）：基于科学问题确定研究人群：例1：在基本上不 服用补救用药的类风湿关节炎患者人群 2. 目标变量（个体终点）：例1：终点为24周是否应答。应答：24周达到 ACR20且在24周随访期的时间窗内没有服用补救用药；不应答：其他情况 3. 伴发事件：补救用药 4. 群体疗效指标：试验组的24周应答率-对照组的24周应答率 Estimand处理伴发事件的二种常用处理策略 Estima