阿尔茨海默病.ppt

Key Point: As patients transverse through the disease stages from mild to moderate and moderate to severe the disease becomes increasingly difficult to manage. Patients with mild to moderate AD exhibit a range of cognitive impairments that typically evolve with the neuroanatomic and neuropathologic correlates of the disease. In the moderate to severe disease stages functional autonomy is lost and behavioral problems increase as do the cognitive losses Reference Feldman H & Woodward M. The staging and assessment of moderate to severe Alzheimer's disease. Neurology. 2005;65:S10-S17. 确切的致病因素还不清楚，但是与阿尔茨海默病相关损害的生理/化学变化已被发现。 Normal adult brain (top) compared with Alzheimer brain (bottom) showing marked diffuse cortical atrophy and ventricular enlargement. 老年斑是含β－淀粉样蛋白、早老素1、早老素2、α1抗糜蛋白酶、载脂蛋白E、α2巨球蛋白和泛素的细胞外沉积物，为50－200μm球形结构。 银染可分为三种类型：①原始型和早期斑；②经典型或成熟斑；③燃尽型或致密斑。使用Aβ抗体可显示脑中淀粉样蛋白沉积，Aβ存在于新皮质、海马、丘脑、杏仁核、尾状核、豆状核、Meynert基核、中脑、脑桥、延髓、小脑皮质和脊髓等结构。 老年斑附近可见大量胶质细胞增生和激活的小胶质细胞等免疫炎性反应。 Aβ在AD中的作用机制涉及到复杂的分子机制，主要包括促进自由基的形成，破坏细胞内Ca2＋的稳态，降低K＋通道功能，增强致炎细胞因子引起炎症反应 。 tau蛋白是（微管相关蛋白）一种低分子量含磷糖蛋白，分布在中枢神经系统内，与神经轴突内的微管结合，诱导与促进微管蛋白聚合成微管，防止微管解聚、维持微管功能的稳定。 病人认知功能下降并伴有神经元功能障碍、神经元数量减少、神经元体积扩大及突触缺失（I型营养障碍轴突）和胞内磷酸化tau（microtubule-associated protein tau）形成的成对螺旋丝，即NFT（II型营养障碍轴突）。此外，胞外的淀粉样蛋白（amyloid β-protein, Aβ）沉积形成老年斑SP，其周围环绕着营养障碍的突起。 当tau蛋白发生高度磷酸化、异常糖基化、异常糖化时，tau蛋白失去对稳定微管的束缚，神经纤维退化，功能丧失，产生Alzheimer。 是含过磷酸化tau蛋白（一种微管相关蛋白）泛素的细胞内沉积物，是异常细胞骨架组成的神经元结构，为磷酸化tau蛋白的变异型，是微管相关糖蛋白的主要成分。 HE染色组织切片可看到NFTs，银染或刚果红染色在偏振光下观察，或应用各种抗神经丝蛋白、tau蛋白和泛素蛋白标记抗体可显示NFTs。正常老年人颞叶和其他神经系统变性病也可见NFTs，但AD的NFTs遍及整个大脑，常见于海马和内嗅皮质；不仅数量多于正常老年人，且与神经元死亡及临床症状有关一种叫做Tau蛋白的微管相关蛋白缠绕形成 Tau蛋白是发现于神经细胞中的一种蛋白。患AD时，Tau蛋白的改变导致两个蛋白质单体互相缠绕在一起 我们先看看AD的发病机制, Aβ（即β淀粉样蛋白） 生成和沉积导致四种病理改变，它们是神经炎斑、神经纤维缠结、氧化、兴奋性毒性（通常认为该作用在疾病前期不显著），这四种病理改变最终导致神经元细胞死亡。胆碱能传递系统必须以神经元细胞为传递通路。神经元细胞死亡，胆碱能传递系统受损。细胞死亡、胆碱能传递系统受损在临床上则表现为认知功能等异常。 Aβ抑制CAMP，使SOD基因表达抑制，SOD下降， 20世纪70年代，加拿大心理学家图尔文和唐纳森（Tulving&Konaldson,1972）把长时记忆分为两种：一种是情景记忆（或情节记忆）（episodic memory)，另一种是语义记忆（semantic memory），将情景记忆和语义