发现新型YAP1TAZ通路抑制剂，具有强效抗肿瘤效果！.docx

转录共调节因子YAP1和TAZ是Hippo通路的两个主要下游效应分子，它们介导多种致癌过程并作为关键参与者，是癌症治疗中非常具有吸引力的靶点。然而，目前还没有获批上市用于癌症治疗的YAP1/TAZ抑制剂。

近期，一篇发表于?CellChemicalBiology?的论文，鉴定了一种具有良好药代动力学特性的YAP1/TAZ抑制剂——BAY593，并展示了其强大的抗肿瘤活性。

▲研究示意图

研究者首先通过对380万个小分子化合物库进行高通量筛选，筛选出了一组抑制YAP1/TAZ活性的化合物。其中，BAY-856可作为一种有效的抑制剂，能有效降低多个YAP1/TAZ靶基因的表达。

?▲通过高通量筛选鉴别YAP1/TAZ通路抑制剂

实验中，BAY-856能有效抑制多种肿瘤细胞的增殖（130种细胞系中的52种），IC50值均小于1mM。且能促进包括MEK抑制剂在内的多种靶向治疗的效果。

例如，BAY-856与MEK抑制剂trametinib联合治疗MDA-MB-231和HT-1080肿瘤细胞系，比单独药物更有效地阻断细胞增殖。在MDA-MB-231和HT-1080细胞系中，BAY-856处理导致肿瘤细胞侵袭能力在48小时内剂量依赖性降低。

▲不同肿瘤细胞系经BAY-856处理72小时后的细胞增殖情况

BAY-856作用靶标

为了确定BAY-856的直接作用靶标，研究人员利用细胞热位移实验（CETSA）结合质谱分析，在较高浓度的BAY-856处理下，发现PGGT1B（geranylgeranyltransferasetype-1subunitb，GGTase-I的一个亚基）表现出显著的熔点温度改变，暗示它可能是直接靶标。

PS:

香叶基香叶基转移酶I(GGTaseI)?在调控Rho-GTPases的活性和功能中发挥着重要作用。通过将香叶基香叶基基团转移至Rho-GTPases蛋白质上，GGTaseI可以影响Rho-GTPases的定位和活性，从而调节细胞信号传导网络和细胞功能。特别是在YAP1/TAZ信号传导通路中，GGTaseI的抑制可以导致Rho-GTPases的失活，进而影响YAP1/TAZ的活性和细胞增殖。

进一步，采用CRISPR/Cas9技术对MDA-MB-231TEAD-lucCas9细胞进行基因敲除筛选，结果显示针对PGGT1B的sgRNA能显著抑制TEAD-luciferase活性。对PGGT1B进行独立的热稳定性移位实验（TSA）结果也验证了BAY-856与PGGT1B的直接结合。

通过这些综合方法，研究人员成功确认了GGTase-I，尤其是其亚基PGGT1B，作为YAP1/TAZ通路抑制剂BAY-856的直接靶点。

▲BAY-856的靶点解析示意图

BAY-856的优化改进

为评估YAP1/TAZ信号阻断在体内的治疗效果，研究者对BAY-856的结构进行调整和改进，以提高其药代动力学性质和抗肿瘤活性。经过多参数优化，研究人员成功合成了?BAY-593，这是一种具有良好药代动力学特性的体内探针。

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BAY-593在HT-1080纤维肉瘤和MDA-MB-231三阴性乳腺癌移植模型中表现出剂量依赖的抗肿瘤活性。BAY-593治疗明显导致肿瘤体积减小，并在体内下调了YAP1/TAZ靶基因的表达。对BAY-593的药代动力学关系调查结果显示，其疗效依赖于暴露水平。

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此外，BAY-593在患者来源的移植瘤模型中表现出剂量依赖的抗肿瘤活性，耐受性良好。

▲YAP1/TAZ抑制剂BAY-593在体内抑制肿瘤生长

小结

综上，该研究阐明了BAY-856及其衍生物BAY-593作为YAP1/TAZ通路强效抑制剂的药理特性和治疗潜力。通过高通量筛选、CRISPR/Cas9基因编辑筛选和生化分析的结合，研究人员确定了GGTase-I为直接靶点，通过干扰Rho-GTPase信号传导来减弱YAP1/TAZ活性，这对于癌细胞的增殖、迁移和存活至关重要。

BAY-593在包括实体瘤和异种移植模型在内的多种癌症模型中，表现出显著的抗肿瘤活性，展示了其临床应用的潜力。研究者还提议进行进一步的临床前研究来验证这些抑制剂在不同癌症类型中的治疗效果，让我们一起期待后续的研究进展吧。

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