细胞能量异常之谷氨酰胺代谢？.docx

谷氨酰胺?传统上被视为一种非必须氨基酸，其主要功能是在肌肉中储存氮并在器官间转运。在哺乳动物的大多数组织中，谷氨酰胺是可以合成的，但在疾病、营养状态不佳或高强度运动等应激状态下，机体对谷氨酰胺的需求量增加，人体可能需要借由摄取含谷氨酰胺的食物来获取足够的量，这种情况下也称条件必须氨基酸。

谷氨酰胺代谢

谷氨酰胺的代谢大致可以分为两大类反应——

利用谷氨酰胺的氨基团

这类反应主要涉及谷氨酰胺的氨基团（包括α-氨基和γ-氨基）的转移。谷氨酰胺作为氨基供体，其氨基团参与多种生物合成反应，包括核苷酸合成和己糖胺合成。

在核苷酸合成中，谷氨酰胺提供的氨基团直接用于合成嘌呤和嘧啶核苷酸，这是DNA和RNA合成的关键步骤。

在己糖胺合成途径中，谷氨酰胺的γ-氨基团被转移到果糖-6-磷酸上，形成葡萄糖胺-6-磷酸，这是合成糖蛋白和糖脂必需的前体。

利用谷氨酰胺的碳骨架

谷氨酰胺的碳骨架可以被氧化利用，产生能量和供给生物合成途径的中间体。这一过程主要通过将谷氨酰胺转化为α-酮戊二酸进行，然后α-酮戊二酸可以进入三羧酸循环（TCA循环）。

通过转氨酶作用，谷氨酰胺的碳骨架还可以转化为谷氨酸，进一步转换成其他非必需氨基酸，例如通过谷氨酸脱氢酶作用转化为α-酮戊二酸。

在细胞代谢高度活跃的情况下，如肿瘤细胞或快速增殖的细胞中，这一代谢途径尤为重要，因为它们为生物合成和能量产生提供了必要的中间体和能量。

这两种主要代谢途径共同支持了谷氨酰胺在细胞中的多功能性，使其不仅仅是一个简单的营养物质，而是细胞增殖、生存和功能调控的关键因子。通过这些代谢途径，谷氨酰胺直接影响能量代谢、核苷酸和蛋白质合成，以及细胞的氧化还原状态和信号传导。

谷氨酰胺在细胞信号传导和基因表达中的作用

谷氨酰胺除了在中间代谢中的作用外，还通过影响细胞信号传导途径支持细胞生存和生长。例如：

激活mTOR通路

谷氨酰胺对激活哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）通路至关重要，尤其是在支持必需氨基酸对此通路的刺激作用方面。这一过程涉及细胞中谷氨酰胺的双向运输；谷氨酰胺通过钠依赖性转运蛋白进入细胞，并通过钠独立性转运蛋白输出。这种输出使得必需氨基酸得以进入细胞，随后激活mTOR复合体1（mTORC1），从而促进细胞生长并抑制自噬。

影响ERK信号通路

谷氨酰胺在激活细胞外信号调节激酶（ERK）通路中发挥重要作用，尤其是在肠上皮细胞中，这些细胞将谷氨酰胺作为主要的生物能源底物。添加谷氨酰胺可以迅速触发ERK信号并促进细胞增殖和存活，其效果可与血清相媲美，用于防止凋亡。

此外，谷氨酰胺通过表面转运蛋白如SLC1A5进入细胞后，要么以出口谷氨酰胺交换进口必需氨基酸（EAA）的形式被输出，要么被消耗在多个途径中，这些途径共同支持细胞生存、生长和增殖所需的基本代谢功能。在癌细胞中，线粒体酶谷氨酰胺酶（GLS）是净谷氨酰胺消耗的最大部分。

▲谷氨酰胺维持细胞存活、生长和增殖

谷氨酰胺与肿瘤生长

在肿瘤发生发展的过程中，肿瘤细胞内外发生了一系列的变化，其中一个重要特征就是物质、能量代谢的改变。

为了维持癌细胞的快速生长增殖，癌细胞必须加快ATP、核苷酸和脂质等生物大分子的合成速度。研究发现，很多恶性肿瘤消耗和利用谷氨酰胺的速度远高于其他的氨基酸，对谷氨酰胺具有极高的依赖性，也称为谷氨酰胺成瘾。

作为血浆中含量丰富的氨基酸，谷氨酰胺经细胞膜上的载体（SLC1A5）转运进入细胞质，然后进入线粒体。谷氨酰胺进入线粒体后在谷氨酰胺酶的催化下脱氨生成谷氨酸，谷氨酸进一步在谷氨酸脱氢酶的作用下生成α-酮戊二酸，α-酮戊二酸进入三羧酸循环，这个过程被称为谷氨酰胺的酵解。谷氨酰胺酶是谷氨酰胺酵解通路的起始酶和限速酶，它可以催化谷氨酰胺水解脱氢生成谷氨酸和氨。在人类基因组中有两个基因可以编码两种谷氨酰胺酶，分别为肾型谷氨酰胺酶GLS1和肝型谷氨酰胺酶GLS2。

▲肿瘤生长过程中葡萄糖和谷氨酰胺的协同作用

如上图，肿瘤消耗的主要营养物质是谷氨酰胺和葡萄糖，它们为核酸、蛋白质和脂质提供前体物，这三类大分子是产生子细胞所必需的。谷氨酰胺（蓝色箭头）和葡萄糖（红色箭头）的代谢是互补的，它们在产生柠檬酸（紫色箭头）处汇聚。谷氨酰胺的代谢产生草酰乙酸（OAA）和NADPH，这两者都是将葡萄糖碳转化为大分子所必需的。谷氨酰胺的代谢还补充了丙酮酸池，该池主要由葡萄糖形成。

肿瘤的生长还会分泌乳酸、丙氨酸和氨。一部分乳酸可能被肿瘤中供氧良好的区域吸收并用作呼吸燃料。其他乳酸和丙氨酸则被输送到肝脏并用来产生葡萄糖，这些葡萄糖随后可以返回到肿瘤（Cori循环）。与此同时，氨可以通过尿素循环排出，或可能被输送到肌肉中，在蛋白质分解和葡萄糖代谢过程中合成新的谷氨酰胺分子。Cori循环和假设的谷氨酰胺-氨循环均向肿瘤提供能