手性药物的拆分技术.ppt

用于手性碱拆分的拆分试剂 酒石酸及其酰基衍生物是拆分碱性化合物的常用试剂 是一个多元酸，拆分时使用量与被拆分物摩尔比为1:1，得的是非对映异构体的酸式盐 酰基衍生物酸性比酒石酸强 芳酰基的引入提供了额外的作用基团增强了酰基衍生物对被拆分物的非对映体的识别，并且使所形成的非对映体更易结晶 第三十页，共七十三页，2022年，8月28日 用于手性碱拆分的拆分试剂 脱氧胆酸拆分水溶性比较高的胺，效果比较好 扁桃酸及其衍生物和Mosher酸可拆分伯胺、仲胺类化合物 酸性比较强的樟脑磺酸和(S)-(+)-1,1’-联萘基磷酸(pKa = 2.5)可作为难以拆分的叔胺类化合物的拆分剂 第三十一页，共七十三页，2022年，8月28日 用于氨基酸拆分的拆分试剂 在有机合成中，外消旋氨基酸的拆分通常使用其保护的形式，大多数为氨基酰化的产物，如：N-乙酰基、N-甲酰基、N-苯甲酰基、N-对甲苯磺酰基、N-邻苯二甲酰基、N-苄氧羰基、N-(对硝基苯基)亚磺酰基 外消旋氨基酸的氨基酰化产物成为了酸性化合物，可通过使用碱性拆分剂拆分，如：番木鳖碱、奎宁及麻黄碱 氨基酸可直接用手性酸作拆分剂进行拆分，而不必将氨基酸进行保护，如：可用扁桃酸进行氨基酸的拆分；10-樟脑磺酸拆分2-叔丁基甘氨酸 第三十二页，共七十三页，2022年，8月28日 用于拆分手性羟基化合物的拆分试剂 含有羟基的化合物有醇、二醇、硫醇、二硫醇和酚 对醇类化合物的拆分通常采用酯衍生化的方法 早期使用邻苯二甲酸酐和醇反应制成邻苯二甲酸单酯，再利用其中一个游离的羧基和手性的碱性拆分剂形成非对映异构体的盐 现在可将醇直接和手性的羧酸反应形成非对映异构体的酯，通过结晶的方法或色谱分离的方法来进行拆分 常用的手性拆分剂有： 扁桃酸及其衍生物和Mosher酸、10-樟脑磺酸等 二醇化合物含有双羟基，在转变成酯时通常转变为单酯即可 ω-莰烷酸还可以用于手性含酚类化合物的拆分 利用手性的异氰酸酯，如：(R)-萘乙基异氰酸酯和胺类化合物反应形成非对映体的氨基甲酸酯同样可以达到目的。这一方法对难拆分的醇，特别是叔醇的拆分也可以得到较好的结果 第三十三页，共七十三页，2022年，8月28日 用于手性醛和酮拆分的拆分试剂 原理：利用羰基的反应活性将其转变成含共价键的非对映异构体再进行拆分 利用邻位手性二羟基和醛、酮的羰基缩合生成非对映异构体的缩醛或缩酮进行拆分，如酒石酸衍生物和(R,R)-2,3-丁烷二醇 利用手性的胺、氨基酸酯和肼与醛或酮的羰基形成非对映异构体的希夫碱、腙来进行拆分。如抗生育药物棉酚(gossypol)的拆分 醛和酮类化合物还可以通过和邻羟基胺或邻二胺反应生成非对映异构体的噁唑烷或咪唑烷 如：麻黄碱(ephedrine) 第三十四页，共七十三页，2022年，8月28日 9 组合拆分(combinatorial resolution) 定义： 采用一组同一结构类型的手性衍生物的拆分剂家族(resolving agent family)代替单一的手性拆分剂进行外消旋化合物的拆分 实验发现，在待拆分的外消旋体溶液中加入一组拆分剂家族后，通常可以很快地沉淀得到非对映异构体盐的结晶，拆分得到的化合物的光学纯度(e.e.)高达90%以上，收率几乎达到定量的程度 第三十五页，共七十三页，2022年，8月28日 组合拆分特点 与前述的经典拆分方法相比较：结晶速度快，收率高，纯度也较高 前面提及的“形成非对映异构体”的拆分原理，是采用单一的纯度较高的拆分剂与被拆分的外消旋手性化合物形成一对非对映异构体的盐，利用这一对非对映异构体的溶解度差别，将其分离，达到拆分的目的。 但是并不是每一种手性化合物都可以用作拆分剂的 第三十六页，共七十三页，2022年，8月28日 组合拆分试剂 拆分剂家族： 常用的手性拆分剂为原料经结构修饰得到的衍生物 也可是含有不同取代基的某一类结构类型的化合物 也可是含有消旋物的混合物 拆分剂家族组成不同，但各组分的比例相等 拆分剂家族不是各种拆分剂的随机组合，也不是具有相同官能团拆分剂(例如手性羧酸如酒石酸、乳酸、苹果酸)相混合 在拆分剂家族中，各个拆分剂之间有非常强的结构类似性和立体化学的均一性(主要指同一的手性和化合物的对映纯度) 第三十七页，共七十三页，2022年，8月28日 组合拆分试剂1——拆分酸性化合物 a-苯乙胺类拆分剂家族PE-I，PE-II和PE-III 邻氨基醇PG 第三十八页，共七十三页，2022年，8月28日 组合拆分试剂2 ——拆分碱性化合物 酒石酸类衍生物的拆分剂家族T和TA 拆分剂家族P，PGA和M也可用于氨基醇类化合物的拆分