《生物药剂动力学》第十一章　非线性药物动力学.ppt

得 ： C0*由尾段数据lnC - t 外推得到，用上式可求出Km ，代入该直线的斜率求得 Vm 即 Vm ＝ 斜率 × Km 截 距 HUBEI UNIVERSITY OF MEDICINE 5、根据不同给药剂量D与相应稳态血药浓度Css 计算 Km 和 Vm （1）Eisenthal法 （2）直接计算法 （3）直线回归法 HUBEI UNIVERSITY OF MEDICINE （1）Eisenthal 法 HUBEI UNIVERSITY OF MEDICINE 令 V Vm ＝Dm， 当达稳态血药浓度时，则： 为消除 速率，在稳态时即为给药剂量； Dm相当于最大反应速度。 HUBEI UNIVERSITY OF MEDICINE P P Dm Km Km （2）直接计算法 HUBEI UNIVERSITY OF MEDICINE （3）直线回归法 因 为： 所 以： 或 HUBEI UNIVERSITY OF MEDICINE 第四节 药物动力学参数计算 清除率 生物半衰期 血药浓度－时间曲线下面积 稳态血药浓度 HUBEI UNIVERSITY OF MEDICINE （1）单纯非线性消除过程的药物 1 、 清除率 Cl HUBEI UNIVERSITY OF MEDICINE 当 Km C 时， 当 Km C 时， HUBEI UNIVERSITY OF MEDICINE （2）对于线性消除兼有非线性过程时，药物的清除率 HUBEI UNIVERSITY OF MEDICINE 2、t1/2 将米氏方程重排： HUBEI UNIVERSITY OF MEDICINE HUBEI UNIVERSITY OF MEDICINE 当t = t1/2时;C = C0/2，则: HUBEI UNIVERSITY OF MEDICINE 当用药量小时，即C0 Km，则 符合线性规律。 当用药量大时，即C0 Km，t1/2依赖于浓度，随剂量的增加而延长。 HUBEI UNIVERSITY OF MEDICINE C t 非线性药物血药浓度下降一半所需要的时间与Km的关系 Km =72 mg/L Km =36 mg/L HUBEI UNIVERSITY OF MEDICINE C t 非线性药物血药浓度下降一半所需要的时间与Vm的关系 Vm =100mg/（L·h） Vm = 200mg/（L·h） HUBEI UNIVERSITY OF MEDICINE 3、稳态血药浓度 HUBEI UNIVERSITY OF MEDICINE 4、血药浓度－时间曲线下面积AUC dC HUBEI UNIVERSITY OF MEDICINE 当Km C0/2时， 当Km C0/2时， HUBEI UNIVERSITY OF MEDICINE 参 数 低剂量　　　 　高剂量 HUBEI UNIVERSITY OF MEDICINE * 表：呈现剂量－时间从属动力学的药物及其原因举例 代谢物的抑制作用 地西泮 较高剂量时的肝中毒 非肾消除 扑热息痛 尿pH值的变化 水杨酸 主动重吸收 Vit C 主动分泌 肾消除 青霉素G 出入组织的可饱和转运 甲氨蝶呤 可饱和的组织结合 卡那霉素 可饱和的血浆蛋白结合 分 布 保泰松 可饱和肠壁或肝代谢首过效应 普萘洛尔 难溶药物 灰黄霉素 主动吸收 吸 收 核黄素 原 因 产生阶段 药 物 药物动力学方程服从米氏方程。 消除半衰期随剂量变化而变化。 AUC 和平均稳态血药浓度与剂量不成正比。 其它药物可能与其竞争酶或载体系统，影响其动力学过程。 药物代谢物的组成比例可能由于剂量变化而变化。 三、非线性药物动力学的特点: HUBEI UNIVERSITY OF MEDICINE 1、药物消除不遵守简单的一级动力学过程，而遵从米氏(Michaelis-Menten)方程。 HUBEI UNIVERSITY OF MEDICINE 2、 随 剂量 的变化而变化 线性药物动力学 非线性药物动力学 t1/2 t1/2 t1/2 剂 量 剂 量 HUBEI UNIVERSITY OF MEDICINE 3、AUC 与 剂量 不成正比 线性药物动力学 非线性药物动力学 剂 量 剂 量 AUC AUC HUBEI UNIVERSITY OF MEDICINE 线性药物动力学 　非线性药物动力学 4、平均稳态血药浓度 与 剂量 不成正比， 剂 量 剂 量 HUBEI UNIVERSITY OF MEDICINE