药理学课件：40章大环内酯类、林可霉素类及多肽类抗生素.ppt

第四十章 大环内酯类、林可霉素类及多肽类抗生素 学习目标 掌握 红霉素类药物的抗菌作用，临床应用和不良反应。 熟悉 林可霉素类和多肽类抗生素的抗菌作用，临床应用和不良反应。 了解 红霉素类的进展和多肽类一般情况。 第一节 大环内酯类抗生素 14元环 15元环 16元环 红霉素 克拉霉素 罗红霉素 阿奇霉素 麦迪霉素 螺旋霉素 乙酰麦迪霉素 乙酰螺旋霉素 一个多元碳的内酯环大环附着一个或多个脱氧糖所组成 第一代 20世纪50年代 红霉素 第二代 20世纪70年代 阿奇霉素、罗红霉素和克拉霉素 第三代 21世纪初 泰利霉素和喹红霉素 一、抗菌作用及机制 抗菌谱较窄； 第一代主要对大多数G+菌、厌氧球菌和部分G-菌有强大抗菌活性，对嗜肺军团菌、弯曲菌、支原体、衣原体、弓形虫、非典型分枝杆菌等也具有良好作用。 对MRSA有一定抗菌活性。 第二代增加和提高了对G-菌的抗菌活性。 大环内酯类通常为抑菌作用，高浓度时为杀菌作用。 核蛋白体循环及有关抗生素作用部位 50S 50S ① aa1-tRNA1 30S 1 2 3 T 1 2 3 T mRNA ① 30S始动复合物 30S 1 2 3 T ① 1 2 3 T ① A ② aa2-tRNA2 70S始动 复合物 1 2 3 T ① ② P A 1 2 3 T ② ① 肽链延长 （肽酰基转移酶） 1 2 3 T 1 2 3 T ② ① ③ 移位酶 aa3-tRNA3 ③ ③ ② ① 肽链形成 ② ① ③ 1 2 3 T ② ① ③ R 肽链合成的 终止和释放 氨基糖苷类 四环素 大环内酯类 四环素 氯霉素 氯霉素 移位 大环内酯类 抗菌机制 主要是抑制细菌蛋白质合成。不可逆地结合到细菌核糖体50S亚基的靶位上； 14元大环内酯类阻断肽酰基t-RNA移位； 16元大环内酯类抑制肽酰基的转移反应。 林可霉素、克林霉素和氯霉素在细菌核糖体50S亚基上的结合点与大环内酯类相同或相近。 对哺乳动物核糖体几无影响。 二 耐药机制 产生灭活酶，包括酯酶、磷酸化酶、甲基化酶、葡萄糖酶、乙酰转移酶和核苷转移酶。 靶位的结构改变，使核糖体的药物结合部位甲基化而产生耐药。 摄入减少，使膜成分改变或出现新的成分，导致菌体内的量减少。 外排增多，可以通过基因编码产生外排泵。 多药耐药，大环内酯类-林可霉素类-链阳菌素耐药，简称MLSR。 三 药代动力学 吸收，红霉素不耐酸，新药可口服。 分布，广泛分布到除脑脊液以外的各种体液和组织。 代谢，主要在肝脏代谢，并能通过与细胞色素P-450系统相互反应而抑制许多药物的氧化。 排泄，红霉素和阿奇霉素主要以活性形式聚积和分泌在胆汁中，部分药物经肝肠循环被重吸收。克拉霉素及其代谢产物经肾脏排泄。 传统大环内酯类 G+菌，G-球菌，厌氧菌，支原体、衣原体、军团菌等有效。 胃酸不稳定，口服吸收差。 胃肠反应多 新大环内酯类 抗菌作用↑ 胃酸稳定，生物利用度↑，组织内药物浓度↑，t1/2↑ 胃肠反应少 红霉素(erothromycin) 1952年从链霉菌的培养液中提取的14元环大环内酯类抗生素 酸性条件下易被破坏，碱性条件下抗菌作用增强 肠溶片或包肠溶膜或制成酯类及酯化合物的盐类 1. 体内过程： 不耐酸，碱性环境中抗菌活性强；分布广，不易透过 血脑屏障；主要经胆汁排泄，组织浓度较高，血药浓 度低（痰，皮下，胆汁中血液）。 2. 抗菌机制： 作用于50S亚基，抑制转肽作用及mRNA移位。 3.抗菌作用 红霉素对G+均有强大的抗菌活性 对某些G-如脑膜炎奈瑟菌、军团菌等有较强抗菌作用 对各种厌氧菌有较好的抗菌活性 对螺旋体、肺炎支原体、立克次体、螺杆菌也有抑制作用 4.耐药性 易产生耐药性，但停药可恢复 不完全交叉耐药性 对红霉素耐药的菌株对其他第一代大环内酯类仍敏感 对第一代大环内酯类耐药的菌株对第二代仍敏感 对第二代大环内酯类耐药的菌株对第一代也耐药 5.临床应用 轻、中度的耐药金葡菌感染 替代青霉素 首选用于治疗军团菌病、弯曲杆菌所致感染、支原体肺炎、沙眼衣原体致婴儿肺炎和结肠炎、白喉带菌者的治疗 6.不良反应 刺激反应：消化道反应、血栓性静脉炎、肌注局部刺激，不易肌注 肝损害：转氨酶升高、肝肿大及胆汁郁积性黄疸 伪膜性肠炎：肠道菌株失调引起伪膜性肠炎 过敏反应：药疹，药热，耳鸣，暂时性的耳聋 红霉素常用剂型 肠溶衣片或肠溶薄膜衣片，口服后在肠道中吸收。 依托红霉素，又称无味红霉素，为红霉素