艾滋病的研究应用进展文献综述.doc

艾滋病诊疗药品研究进展 摘要：艾滋病是一个难以治愈传染性疾病,伴随HIV病毒传输，感染人数逐步增多。艾滋病已经成为最严重危害人类健康全球性流行性疾病之一。本文搜集了近期以来部分文件进行整理，对诊疗艾滋病药品进行了综述。 关键词：艾滋病 抑制剂 艾滋病即“取得性免疫缺点综合症”, 1981年在临床诊疗中被发觉, 中国1985年出现首例报道[1]，1983年证实人类免疫缺点病毒(Human immunodeficiency virus, HIV)是其病原体，人体感染此病毒后,使患者以CD4+T淋巴细胞降低，免疫机能缺点[2]，抵御力降低,造成多个病原体侵袭而发生很多机会性感染。抵御力降低加上机会性感染,成为艾滋病患者死亡关键原因[3,4]。AIDS传输速度惊人,死亡率极高,传输速率稳定[5]，然而迄今为止,艾滋病仍是一个无法治愈致命性传染性疾病。所以治愈艾滋病是世界医药工作者一个重大课题。 伴随人类对病毒及其感染过程分子生物学研究和药品研发技术不停创新, 抗HIV药品有了突飞猛进发展。自齐多夫定(zidovudine,AZT)被美国FDA同意上市以来,迄今为止诊疗艾滋病药品已发展到31个品种[6]。 本文通针对艾滋病诊疗药品研究作一综述。 1. HIV 及其感染机制及危害 HIV 属于逆转录病毒科慢病毒属[7]，参与HIV进入CD4 T淋巴细胞关键病毒表面蛋白gp120和gp41 ,使病毒和宿主细胞膜靠近,造成病毒包膜和细胞膜最终融合,病毒RNA进入细胞。HIV基因组为单股正链RNA 形成二倍体，两条链 5' 端借氢键形成二聚体，包含了编码多个病毒蛋白开放读码框区。其中 pol 区编码 HIV-1 复制过程中所必需三种酶：整合酶、逆转录酶和蛋白酶，分别在病毒整合进入宿主细胞基因组、HIV RNA 转录成cDNA 和多聚蛋白翻译后加工过程中起到关键作用，是现在药品关键作用靶点。HIV 又分为 HIV-1 型和 HIV-2 型。世界上大部分地域艾滋病患者是被 HIV-1 病毒所感染。[8,9] HIV感染后能激发机体产生特异性细胞免疫反应和对多种病毒抗原产生对应抗体。最终致使CD4+T淋巴细胞降低，还可造成其它免疫活性细胞和免疫组织损伤。另外周淋巴组织(包含淋巴结和脾脏)是HIV不停复制场所,所以淋巴组织受到不停破坏。HIV感染时,嗜神经性HIV毒株对大脑感染所致中枢神经系统紊乱，HIV感染人体后还会破坏胃肠道系统，吸收不良、营养不良和腹泻等结果[10]。 2.艾滋病诊疗药品作用机制 抗艾滋病药品作用机制是阻断HIV生命周期某一个或多个关键步骤,从而抑制病毒复制和感染。HIV-1病毒粒子和宿主细胞表面受体结合并穿透细胞膜,在靶细胞细胞质中脱去蛋白质外壳,释放出基因RNA和逆转录酶(reverse transcriptase, RT)，然后在逆转录酶催化作用下,病毒RNA逆转录成前病毒DNA。前病毒DNA和病毒编码整合酶(inte-grase,IN)结合,形成前整合复合物(preintegrationcomplex, PIC),并被移位进入细胞核。病毒蛋白酶(protease,PR)将基因表示产生多聚蛋白裂解,变成多种有活性结构和功效蛋白,和复制遗传物质RNA组装成为成熟子代病毒,释放出来深入感染更多体细胞。现在，抗 HIV 药品设计关键针对 HIV 复制周期中自带三个关键酶，即逆转录酶、蛋白酶、整合酶，和 HIV 侵入过程。依据药品作用靶点不一样可将抗 HIV 药品分成四大类，即逆转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、进入抑制剂、整合酶抑制剂。HIV对宿主细胞依附、辅受体相互作用和HIV和细胞融合属于病毒入侵过程, 抑制这3个步骤所包含到受体或酶药品分子全部称为HIV-1进入抑制剂[6,8]。 3. 逆转录酶抑制剂 在 HIV-1 生命周期中，逆转录酶在 RNA 指导 DNA合成、RNA 水解反应。所以，逆转录酶成为了抗 HIV 药品设计一个关键靶点。所以诊疗艾滋病逆转录酶抑制剂关键分为核苷逆转录酶抑制剂 (NRTIs, 如齐多夫定) 和非核苷逆转录酶抑制剂[11]。 核苷类逆转录酶抑制剂，这类药品进入被感染细胞后,磷酸化形成活性三磷酸化合物掺入延长DNA链中,造成病毒DNA合成受阻,从而抑制病毒复制。1987年，第一个被FDA同意上市脱氧胸苷类似物齐多夫定(AZT/ZDV)是诊疗艾滋病NRTI,可使CD4细胞计数升高,亦可降低病毒垂直传输,但不良反应多且严重。在此以后，前后上市了一系列核苷逆转录酶抑制剂。1991年地丹诺辛(DDI,双脱氧肌苷)、1994年脱氧胸苷类似物司她夫定(D4T)、1998年阿巴卡韦(ABC) 、20XX年坦那夫韦(TNF)和20XX年恩曲她滨(FTC) [12] 。 非核苷类逆转录酶抑制物，这类药品和核苷无关,