2020抗肿瘤药物研究进展.ppt

抗肿瘤药品市场结构及其变化趋势 30% 30% 40% 细胞毒药物 分子靶向药物 其他抗肿瘤药物 全球抗肿瘤药物市场结构 (2004) 分子靶向药物 实例：吉非替尼的肿瘤分子靶向治疗 ? 吉非替尼通过阻断细胞表面 EGFR 信号传导通路，阻碍 肿瘤的生长、转移和血管生成，并可诱导肿瘤细胞的凋亡。 分子靶向药物与传统化疗药物的对比 传统化疗药物 分子靶向药物 作用靶点 DNA,RNA 或蛋白质 特定蛋白分子，核苷酸 片断 选择特异性 差 强 治疗效果 差别很大 效果明显 不良反应 消化道和造血系统 少有，但独特反应 分子靶向药物与传统化疗药物的对比 MTD OBD Toxicity Antitumour effect Target Dose OBD >MTD Target Toxicity Antitumour effect OBD MTD OBD <MTD OBD, optimal biological dose MTD, maximum tolerated dose Dose 分子靶向药物的靶标和作用环节 肿瘤分子靶向药物分类 作用主要环节 作用机制或靶点 代表性药物 细胞增殖 抑制 CDK 、 Cyclin 活性 HMK1275 细胞调亡 Bc12,P53,C-myc,P21,TRAIL Forminivirson 肿瘤转移、侵袭 基质金属蛋白酶 (MMP) Marimastat 致病基因 抑制突变基因产物形成 反义寡核苷酸， SiRNA 修复、敲除致病基因 同源重组，基因敲除 肿瘤耐药 P-gp XR9576 MRP,LRP,GST,PKC,TopoII － 信号传导通路 PKC ISIS 3521 RAS 途径 EGFR ， PDGFR 等 Trastuzumab raf kinase BAY 43-9006 MAPK R115777 血管生成 VEGF,PDGF,FGF,TGF Bevacizumab 血管生成抑制因子 Angiostatin 分子靶向药物的特点 高亲合力 高通透性 高特异性 高同源性 高稳定性 理想的靶向药物 分子靶向治疗的难点 寻找特异性 靶点 肿瘤诊 断 癌基因突变 人源化 分子靶向治 疗的难题 1 细胞信号转导及其靶向抗癌药 1.1 蛋白酪氨酸激酶及其靶向抑制剂 ? 蛋白酪氨酸激酶 (PTK) 是一组蛋白酪氨酸残基 磷酸化酶， 能催化 A T P 上的磷酸基转移到许 多重要 的蛋白酪氨酸残基上， 使其磷酸化， 从而激活各种底物酶， 通过一系列生物效应 影响细胞的增殖、 分化。 ? PTK 的过度表达与肿瘤的生成相关。因此， P T K 成为最重要的抗癌药物靶点之一。 天然的 PTK 抑制剂 erbstatin lavedustin 化学合成的 PTK 抑制剂 ? tyrphostin 及其衍生物 ? 新型高效表皮生长因子受体 ( EGFR ) 抑制剂 4- 吡咯并 [ 2 , 3 - d ] 嘧啶类化合物 ? A T P 竞争性 EGFR 抑制剂 苯胺 - 吡唑并 [ 4 , 3 - d ] 嘧啶类化合物 SUI01 靶分子是血小板衍生生长 因子受体 ( PDGFR) SU5416 血管内皮细胞生长因子受体 ( VEGFR) 的抑制剂 CP358774 EGFR 抑制剂 Imatinib EGFR 抑制剂 1.2 蛋白激酶 C 及其靶向抑制剂 ? 蛋白激酶 C ( PKC) 是重要的细胞信号转导因 子 之一， 作为肿瘤促进子佛波酯 ( phorbol e ster) 受体， 在细胞的增殖调控、 恶性转化以 及癌变过程中起重要作用。 ? 降低 PKC 活性， 能显著促进不同细胞的凋亡， 尤其是恶性肿瘤的凋亡。从治疗学角度看， PKC 是增强抗癌药物疗效的选择性作用靶点。 UNC-01 特异性 PKC 抑制剂， 能激活 caspase ， 引起白血病和结肠癌 细胞调亡。 Staurosporine 是 UNC-0 1 的类似物， 也具