一般毒性作用1.pptxVIP

第六章 一般毒性作用 (general toxic effect);本章内容 第一节 概述 第二节 急性毒性作用 第三节 局部毒性作用 第四节 短期、亚慢性和慢性毒性作用;一、一般毒性作用的概念和意义 概念：一般毒性作用(general toxic effect)是指外源性化学物在一定剂量、接触时间和接触方式下对机体产生综合毒性效应的能力，也称为基础毒性(basic toxicity)，是与特殊毒性相对应的概念。 一般毒性作用可分为急性毒性、亚急性毒性、亚慢性毒性和慢性毒性作用。 ;外源性化学物;一般毒性作用评价试验项目： ?急性毒性试验 ?局部毒性试验 眼刺激试验 皮肤刺激试验 皮肤致敏试验 ? 短期（重复剂量）毒性试验 亚慢性毒性试验 慢性毒性试验 ;一般毒性评价和研究的目的： 1.确定受试物毒作用的表现和性质 2.确定受试物毒作用的剂量反应（效应）关系 3.确定毒作用的靶器官 4.确定损害的可逆性;一般毒性评价和研究的意义： 一般毒性评价是探讨外源性化学物对机体损伤的重要基础资料，是进行外源性化学物安全性评价和危险度评估的重要组成部分，对防止外源性化学物急性毒性危害、制定安全卫生标准以及管理毒理学的决策具有重要意义。;二、一般毒性试验的动物选择和染毒方式 (一)实验动物选择： 1.物种和品系 2.级别和性别 3.年龄和体重 4.生理与健康状况;1.物种和品系 ;最好用两种种属的动物(亚慢性和慢性试验) 啮齿类:小鼠、大鼠、豚鼠或家兔 非啮齿类：犬或猴 急性经口、经皮或吸入毒性试验：大鼠 皮肤刺激、眼刺激试验：家兔 皮肤致敏试验：豚鼠;级别：使用Ⅱ级(清洁级)或Ⅱ级以上动物 性别:一般要求雌、雄各半 如已知动物对受试物的敏感性有性别差异，则应选择敏感性别 如实验结果发现雌雄动物间存在差异，则应将雌性、雄性动物的实验结果分别进行统计;实验动物年龄的选择主要取决于试验类型和评价的目的： 急性试验：刚成年的动物，通常以体重来表示： 大鼠180～240g，小鼠18～25g，家兔2～2.5kg， 豚鼠200～250g，狗10～15kg。 亚慢性和慢性试验：初断乳的动物， 大鼠50～100g（≤6w)，犬4-6月（≤9月) 要求同一试验中，相同性别动物的起始体重不应超过实验动物平均体重的±20%;选用健康动物,雌性动物应选用未产未孕者 通过实验前约5-7天的检疫期，观察动物的一般情况，如行为活动、饮食、大小便等 大鼠和犬的亚慢性和慢性试验，实验前采血进行血液学和血液生化学检查，以剔除异常动物；对狗应在实验前常规驱除肠道寄生虫;(二)染毒方式;一般毒性试验的染毒方式为经口、经呼吸道、经皮及注射途径。 经呼吸道染毒：吸入染毒(静式吸入和动式吸入)， 气管注入 经口(消化道)染毒：灌胃法，喂饲法和胶囊法 经皮肤染毒：经皮涂抹（定量）和浸尾法（定性） 注射染毒：静脉、肌肉、皮下、腹腔注射等 ;灌胃;;;一、急性毒性的概念 二、急性毒性试验目的 三、急性毒性试验方法要点 四、急性毒性分级;急性毒性是指实验动物一次接触或24小时内多次接触一定剂量外源化学物后在短期内所产生的健康损害作用（毒效应）和致死效应。 急性毒性概念中有几个问题需要注意： 急性接触的次数：一次或多次（24h内） 中毒效应出现的时间：一般观察14d 中毒效应的强度 ;■经口和注射接触： “一次”是指在瞬间将受试化学物输入实验动物体内 ■经呼吸道吸入与经皮肤接触： “一次” 是指在一个特定的期间内实验动物持续地接触受试化学物的过程（呼吸道吸入2-6h，皮肤接触4h） 所以“一次”含有时间因素;对于毒性很低或溶解度很低的化合物： 一次染毒所需的化学物的体积超出了某种染毒途径的最大容许体积，因此只能在一个较短的时间内（ 24h内）分次（2～3次）给予（每次至少间隔4小时）。;1.确定受试物的一系列急性毒性参数，其中以LD50为  最主要的参数，并对化学物的急性毒性进行分级 2.通过观察实验动物中毒表现和死亡情况，初步评价 受试物对动物的毒性和对人体产生损害的危险性大 小、毒效应特征、靶器官和剂量-反应关系等。 3.为亚急性、亚慢性、慢性毒性试验以及其他毒理学 研究染毒剂量设计和观察指标选择提供参考。4.为化学物毒作用机制研究提供初步线索。;毒性试验剂量设置参考;(一)经典的急性毒性试验(二)急性毒性替代试验(三)急性毒性作用观察;(一)经典的急性毒性试验;①中毒症状 ②体重：于染毒前、染毒后每周和死亡时测定体重