癌基因肿瘤抑制基因与生长因子.ppt

第三十页，课件共74页 原癌基因BRAF所编码的蛋白质属于丝/苏氨酸激酶，是MAPK信号通路的重要组成分子，在调控细胞增殖、分化等方面发挥重要作用。 四、癌基因表达产物促进肿瘤发生发展 约60%的黑素瘤中BRAF发生突变，其第600位氨基酸从缬氨酸突变为谷氨酸（V600E）最为常见，导致B-Raf的持续激活。 （一）BRAF 例如： 第三十一页，课件共74页 HER2是表皮生长因子受体家族成员，具有蛋白酪氨酸激酶活性，能激活下游信号通路，从而促进细胞增殖和抑制细胞凋亡。 在30%的乳腺癌中HER2基因发生扩增或者过度表达，其表达水平与治疗后复发率和不良预后显著相关。 （二）HER2 例如： 第三十二页，课件共74页 慢性粒细胞白血病患者的9号染色体与22号染色体之间发生易位，从而融合产生了癌基因BCR-ABL，编码的蛋白质Bcr-Abl具有持续活化的蛋白酪氨酸激酶活性，能促进细胞增殖，并增加基因组的不稳定性。 在95%的慢性粒细胞白血病患者中都伴随有BCR-ABL融合基因的产生，在一些急性淋巴白血病患者中也有发现。 （三）BCR-ABL 例如： 第三十三页，课件共74页 肿瘤抑制基因tumor suppressor gene 第二节 第三十四页，课件共74页 肿瘤抑制基因(tumor suppressor gene) 肿瘤抑制基因的概念 也称抗癌基因（anticancer gene）或抑癌基因，是调节细胞正常生长和增殖的基因。当这些基因不能表达，或者当它们的产物失去活性时，细胞就会异常生长和增殖，最终导致细胞癌变。反之，若导入或激活它则可抑制细胞的恶性表型。 第三十五页，课件共74页 早在20世纪20年代，T. Boveri就提出正常细胞中存在特异的抑制细胞增殖的因素，并假定与染色体有关。 20世纪60年代，H. Harris开创了杂合细胞的致癌性研究 A.Knudson在研究视网膜母细胞瘤（retinoblastoma，Rb）的流行病学中发现Rb基因 一、肿瘤抑制基因的发现 第三十六页，课件共74页 细胞杂交试验 正常细胞 肿瘤细胞 非肿瘤型杂交细胞 杂交融合 肿瘤细胞1 肿瘤细胞2 杂交融合 非肿瘤型杂交细胞 正常细胞 失去某些基因 肿瘤细胞 第三十七页，课件共74页 二、肿瘤抑制基因的功能 名称 染色体定位 相关肿瘤 编码产物及功能 TP53 17p13.1 多种肿瘤 转录因子p53 ，细胞周期负调节和DNA损伤后凋亡 RB 13q14.2 Rb、骨肉瘤 转录因子p105 Rb PTEN 10q23.3 胶质瘤、膀胱癌、前列腺癌、子宫内膜癌 磷脂类信使的去磷酸化，抑制PI3K-Akt通路 P16 9p21 肺癌、乳腺癌、胰腺癌、食道癌、黑素瘤 p16蛋白，细胞周期检查点负调节 P21 6p21 前列腺癌 抑制Cdk1、2、4和6 APC 5q22.2 结肠癌、胃癌等 G蛋白，细胞粘附与信号转导 DCC 18q21 结肠癌 表面糖蛋白（细胞黏附分子） NF1 7q12.2 神经纤维瘤 GTP酶激活剂 NF2 22q12.2 神经鞘膜瘤、脑膜瘤 连接膜与细胞骨架的蛋白 VHL 3p25.3 小细胞肺癌、宫颈癌、肾癌 转录调节蛋白 WT1 11p13 肾母细胞瘤 转录因子 常见的某些肿瘤抑制基因及其功能 第三十八页，课件共74页 ? 原癌基因表达产物的负调控分子 ? DNA 修复酶 ? 细胞周期抑制分子 ? 促进细胞凋亡的分子 抑癌基因表达产物的功能 第三十九页，课件共74页 为什么Rb基因缺失后细胞会出现异常增殖？ 第四十页，课件共74页 27个外显子　26个内含子 mRNA　4.7kb, 编码928个氨基酸 105kDa 的核内蛋白，产物定位于细胞核，含有病毒蛋白和细胞蛋白的结合位点及磷酸化位点 位于染色体13q14 三、肿瘤抑制基因失活促进肿瘤发生发展 （一）视网膜母细胞瘤基因（Rb基因） 第四十一页，课件共74页 Rb 基因产物的生物学活性 调节细胞周期： 控制G1和S期交界点 与其磷酸化状态有关 gatekeeper of the cell cycle 第四十二页，课件共74页 G0 G1期 Rb蛋白 E-2F S期 E-2F DNA mRNA DNA P Rb蛋白 第四十三页，课件共74页 Rb磷酸化对细胞周期的影响 第四十四页，课件共74页 Rb 作用 ???? 低磷酸化的pRb结合并灭活E2F，使细胞不能通过G1-S检验点（checkpoint）；高磷酸化的pRb不结合E2F， E2F可促进S期必需的基因产物如二氢叶酸还原酶，胸苷激酶，DNA聚合酶α等合成，细胞周期向前推进 第四十五页，课件共74页 E2F/DP Cyclin E Cyclin A Other