《基因的突变与进化》9表观遗传变异与人类疾病.ppt

上次复习 染色体结构变异 缺失、重复、到位、易位 定义、分类、细胞学效应、遗传学效应 染色体数目变异 整倍体 单倍体 三倍体 同源四倍体 异源多倍体 自然界产生， 人工培养；一对矛盾 非整倍体 单体 缺体 三体 细胞质基因的遗传与变异 线粒体、叶绿体、三系法杂交水稻 母体贡献大、多个作用单元的随机分配、有一即可或 缺一不可 第九讲 表观遗传与变异一，概念二，表观遗传的基本机理三，表观遗传的重要例子四，表观遗传学与疾病 　 在长约1Mb的该区段中至少有12个成簇排列的印迹基因，其中有些呈父源等位基因表达模式，另一些呈母源等位基因表达模式，这些基因分属两个印迹域(imprinted domain)，它们的印迹状态分别受控于两个印迹调控区(impriting control regions，ICR)。 二， X染色体失活作为基因剂量补偿机制 1961年,Lyon提出Lyon假说，认为异固缩的X染色体是功能失活的，可能来源于父亲或母亲。 证据： 雌鼠的镶嵌型表型和某些性连锁突变的杂合性有关。 LYON 假说：X染色体失活 正常女性的体细胞染色，有一个染色较深的异固缩点，被成为巴氏小体。这是女性一条失活的X染色体。 Lyon假说 受精卵发育到胚胎早期，女性的两条X染色体在分化的各类细胞中其中的一条X染色体随机失活。 失活中心(X-chromosome inactivation centre,XIC) Xq13, 产生失活信号，关闭X染色体 上基因，在XIC区内有一个失活特异转录子(XIST) ，编码不是蛋白，而是许多终止信号的RNA，调控了X染色体失活。 逃避失活基因 失活的X染色体上RPS4 X基因仍在表达。正常女性有双份产物。被称为逃避失活基因。 X染色体上逃避失活的基因还有 MIC2 Xg STS X 抗原 血型 酯酶 Xp22.32 CONCLUSION Hyper methylation of CPG islands associated With tumor suppressor genes has been proposed to contribute to carcinogenesis. Epigenetic markers open new avenues for an early detection, diagnosis , prognosis as well as therapeutic targets in cancers. 已完全分化的细胞，其基因组在特定条件下经历表观遗传修饰重建而为胚胎发育中的基因表达重新编程(reprogramming)并赋予发育全能性，为胚胎发育和分化发出正确的指令。胚胎发育中表观基因组重新编程的差误将会导致多种表观遗传缺陷性 疾病。 原始性细胞 成熟性细胞 胚胎组织 受精 卵 表观基因组 个体发育过程中表观基因组的重编程 早期原始生殖细胞在沿着生殖系统管腔移行时，原属体细胞型的表观遗传修饰(包括基因组印迹)会被删除。在生殖细胞发生与成熟过程中表观遗传标记重新建立(蓝线表示精子分化，红线表示卵细胞分化)。受精后会进行除印迹基因(由黑色虚线表示)以外的表观遗传修饰的删除与重建，重建后的表观基因组在组织特异性定型后被稳定地维持。 表观遗传修饰的重新编程对环境变化非常敏感 ◆在动物实验中，改变胚胎培养液但会引起异常甲基化和印 迹基因Igf2和H19的表达失调，甚至造成印迹性疾病。 ◆辅助生育是在配子生成和胚胎发育早期干预了生殖 ，而这 个时期正是表观遗传编程获得和维持的关键时期。K.H.Orstavik 等曾报道经卵细胞胞质精子注射辅助后出生的儿童中，PWS/AS 和BWS发生率增高现象，并在患儿中检测到包括H19，Igf2在内 的多个印迹基因表达异常。这些结果提示有必要对经辅助生育 技术孕育的孩子作表观遗传学监测。