格列奈类药物研究进展.doc

格列奈类药物研究进展 翟清?? 孙子林东南大学附属中大医院内分泌科 摘要： 近年发现，早期相胰岛素分泌能力的损害是2型糖尿病发展的重要因素之一。格列奈类药物是一种新型促胰岛素分泌的药物，起效快，作用时间短，较磺酰脲类能更好地控制餐时血糖的增高，降低餐后血糖高峰。其安全性良好，极少发生餐后低血糖，有着改善胰岛素抵抗，抗动脉粥样硬化及抗氧化应激等作用。本文就格列奈类药物的作用机制、研究进展及临床应用情况等作一概述。 关键词：糖尿病；胰岛素分泌；格列奈类药物 Abstract：The impairment of the ability of early phase of insulin secretion is an important factor of type 2 diabetes and its complications．Glinides represent a new rapid onset and short duration insulin-secreting agents that ameliorate postprandial hyperglycemia by improving insulin secretory dynamics to a normal level more efectively than sulfonylureas.The drug,which demonstrates limited risk of hypoglycemia,is safe for use and can prevent cardiovascular disease of diabetes mellitus and its complications.This article is to sum up the pharm acological properties and clinical application of glinides． Key words：diabetes mellitus;insulin secretion;glinides 传统的糖尿病治疗目标是控制空腹血糖水平(FPG)和糖化血红蛋白(HbAlc)水平，但近年发现，早期相胰岛素分泌能力的损害是2型糖尿病发展的重要因素之一。针对餐后血糖(PPG)的治疗已显示出可改善血糖控制，减缓动脉粥样硬化和其他心血管事件的发生发展【1】。格列奈类药物能诱导快速、高幅度的胰岛素第一时相的分泌，并且呈血糖浓度依赖性，能很好的抑制餐后高血糖带来的危害性并且可以长期控制血糖而不引起低血糖及体重增加，有着广阔的应用前景。 1.?格列奈类药物的作用机制及特性比较 格列奈类药物主要有瑞格列奈(repaglinide)、那格列奈(nateglinide)和米格列奈(mitiglinide)。那格列奈是苯丙氨酸衍生物，化学名为N-(反式-4-异丙基-环己基羰基)-D-苯丙氨酸，不含磺酰脲基团，也无氮茴苯酸部分。瑞格列奈属于苯甲酸衍生物，是最早上市的非磺脲类促胰岛素分泌剂。米格列奈系苯基延胡索衍生物，也是格列奈类药物中的一个新型的促胰岛素分泌药物。 格列奈类药物通过抑制胰腺B细胞膜上ATP敏感的钾离子通道(Kir6.2／SUR1)，抑制K+的外流，导致细胞膜去极化，从而开放电压依赖的L型钙离子通道，使胞外Ca2+大量进入细胞内，发挥促进胰岛素释放的作用。与磺酰脲类药物相比，格列奈类药物具有“快开-快闭”的特性，其“快开”作用刺激胰岛素分泌的模式与食物引起的生理性早期相胰岛素分泌相似，可以有效地增强早期相胰岛素分泌，从而控制餐后血糖增高；而它的“快闭”作用不会同时导致基础或第2相胰岛素分泌的升高，能够预防高胰岛素血症，并减少低血糖倾向。这种“快开-快闭”的特性，起到模仿生理性胰岛素分泌的作用，可防止对B细胞的过度刺激，有保护B细胞的功能【2】。另一特点为促分泌作用具有葡萄糖敏感性，即在空腹状态下服用药物，仅仅使血中胰岛素和葡萄糖水平发生较轻微的变化，不会引起低血糖风险。 那格列奈关闭钾通道的能力低于瑞格列奈，但它与磺脲类受体结合的速度更加迅速，分别是瑞格列奈的3倍和格列美脲5倍，而迅速恢复K通道功能的速度分别是瑞格列奈的5倍和格列美脲的2倍，而且，它对小鼠胰岛细胞的促分泌作用能迅速地被逆转，而瑞格列奈则不然。瑞格列奈不仅能有效地控制餐后血糖，在降低空腹血糖和HbAlc与格列本脲也有相等的作用。米格列奈与前二者不同，即使在lOOuM的高浓度下也不会关闭Kir6.2rSUR2A型(心脏和骨骼肌)或Kir6.2rSUR2BK+通道,而那格列奈在100nM的浓度下关闭Kir6．2rSUR2B型K+通道，在luM的浓度下关闭Kir6.2rSUR2A型K+通道，可见，米格列奈对胰岛B细胞K+通